ACE-inibitori nel primo trimestre di gravidanza: malformazioni fetali

Stati Uniti. La FDA informa del rischio di malformazioni e morte fetale quando assume lisinopril o la sua associazione con idroclorotiazide e ricorda che l'assunzione di tutti gli ACE inibitori deve essere immediatamente interrotta quando si instaura una gravidanza.
Il lisinopril appartiene ai farmaci di categoria di rischio D se prescritto durante il II e III trimestre e la categoria C - durante il I trimestre di gravidanza.

Secondo i dati pubblicati nel New England Journal of Medicine nel giugno 2006, il rischio relativo di sviluppare deformità congenite durante l'assunzione di ACE-inibitori durante il primo trimestre di gravidanza è una media di 2,71.
I difetti settali del cuore, la patologia del sistema nervoso e dell'apparato urinario sono i più comuni.
L'uso di lisinopril non è raccomandato per le donne che pianificano una gravidanza. In caso di emergenza, lo scopo del farmaco deve essere confrontato con il rischio e il beneficio di ciascun paziente.
La FDA ricorda che l'assunzione di ACE-inibitori nel secondo e terzo trimestre è associata a patologie fetali e neonatali quali ipotensione arteriosa, ipoplasia cranica, anuria, insufficienza renale reversibile e irreversibile, che spesso porta alla morte. Inoltre, è stato riportato il rischio di sviluppo dell'oligodramnio, che porta a contratture delle estremità, deformazione delle ossa del cranio facciale e ipoplasia polmonare. È possibile che gli ACE-inibitori possano provocare un travaglio prematuro, uno sviluppo fetale ritardato, una chiusura prematura del dotto arterioso.

Fonti di informazione:
Sicurezza dei farmaci e farmacovigilanza. 2009. № 2 p. 40.
Sicurezza dei farmaci e farmacovigilanza. 2008. № 2 p. 32.

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Quali farmaci non possono essere utilizzati durante la gravidanza?

Esiste una gamma piuttosto ampia di farmaci che non dovrebbero essere assunti durante la gravidanza. Certamente, nessuno dei farmaci può essere considerato "utile" per le donne nella situazione, ma con l'esacerbazione di una particolare patologia c'è bisogno di cure. E in questo caso non si può dire che il trattamento a base di erbe sarà più efficace e meno dannoso, poiché le erbe contengono anche un'enorme quantità di sostanze biologicamente attive potenzialmente pericolose per la salute.

ACE-inibitori durante la gravidanza

Per cominciare vale la pena di parlare di farmaci cardiologici. La pressione della gravidanza aumenta molto spesso, ma i preparati del gruppo ACE-inibitori, beta-bloccanti e calcio-antagonisti, che sono usati nel trattamento di pazienti ipertesi, non vengono utilizzati durante la gravidanza.

Inoltre, le controindicazioni agli ACE-inibitori includono non solo la gravidanza stessa, ma anche la sua possibile insorgenza. Il farmaco è estremamente pericoloso subito dopo il concepimento e all'inizio della gravidanza, perché può portare allo sviluppo di deformità e malformazioni pronunciate.

Ma tra i diuretici durante la gravidanza non consiglio l'uso di diuretici tiazidici e risparmiatori di potassio, mentre i loopback possono essere usati, incluso, per ridurre l'aumento della pressione sanguigna, che può accompagnare la tossicosi nelle diverse fasi della gravidanza.

Tuttavia, i diuretici e gli ACE-inibitori non raccomandano l'uso per il trattamento dell'ipertensione nelle donne in gravidanza, per questo è necessario utilizzare alfa-bloccanti centrali, che dimostrano una maggiore efficienza e sono innocui per il corpo e il feto della donna.

Se parliamo di gastroduodenite, pancreatite e altre patologie gastrointestinali, che spesso peggiorano nelle donne in gravidanza a causa di cambiamenti nella dieta e nello stile di vita, non dovrebbero usare farmaci del gruppo di inibitori della pompa protonica che sono diventati molto diffusi negli ultimi anni. Tali farmaci causano anche un alterato sviluppo fetale e possono manifestare vari difetti alla nascita, incluso lo sviluppo osseo compromesso.

Non è possibile utilizzare durante la gravidanza e gli antistaminici - la classe più comune di farmaci antiallergici. Ma non si può usare un'aspirina meno comune, è addirittura usata per eliminare la tossiemia, vale la pena rifiutarsi di prendere il farmaco solo negli ultimi due mesi di gravidanza, quando può essere pericoloso.

Leggi gli effetti collaterali dei farmaci prima dell'uso!

Dovresti leggere gli effetti collaterali degli ACE-inibitori, di tutti i farmaci cardiologici, neurologici, gastroenterologici e di qualsiasi altro farmaco prima di iniziare a prenderli, perché l'uso di alcuni di essi può essere pericoloso anche prima della gravidanza, per non parlare dei periodi successivi.

CAPITOLO 6 INIBITORI APF

L'effetto farmacodinamico degli ACE-inibitori è associato al blocco dell'ACE che converte l'angiotensina I nell'angiotensina II nel sangue e nei tessuti, che porta all'eliminazione del pressore e di altri effetti neuroumorali dell'ATII e previene anche l'inattivazione della bradichinina, che potenzia l'effetto vasodilatatore.

La maggior parte degli ACE-inibitori sono profarmaci (eccetto captopril, lisinopril), la cui azione è svolta da metaboliti attivi. Gli ACE inibitori si distinguono per affinità per ACE, effetti sul RAAS tissutale, lipofilia, vie di eliminazione.

Il principale effetto farmacodinamico è emodinamico, associato alla vasodilatazione periferica arteriosa e venosa, che, a differenza di altri vasodilatatori, non è accompagnato da un aumento della frequenza cardiaca a causa di una diminuzione dell'attività della CAC. Gli effetti renali degli ACE-inibitori sono associati alla dilatazione delle arteriole glomerulari aumentando la natriuresi e la ritenzione di potassio come risultato di una diminuzione della secrezione di aldosterone.

Gli effetti emodinamici degli ACE-inibitori sono alla base della loro azione ipotensiva; in pazienti con insufficienza cardiaca congestizia, nel ridurre la dilatazione del cuore e aumentare la gittata cardiaca.

Gli ACE inibitori hanno effetti organoprotettivi (cardio, vaso e nefroprotettivo); hanno un effetto benefico sul metabolismo dei carboidrati (diminuzione della resistenza all'insulina) e sul metabolismo dei lipidi (aumento dei livelli di HDL).

Gli ACE-inibitori sono usati per trattare l'ipertensione arteriosa, la disfunzione ventricolare sinistra e l'insufficienza cardiaca, sono usati in infarto miocardico acuto, diabete mellito, nefropatia e proteinuria.

Eventi avversi specifici della classe sono tosse, ipotensione della prima dose e angioedema, azotemia.

Parole chiave: angiotensina II, ACE inibitori, effetto ipotensivo, effetto organoprotettivo, effetto cardioprotettivo, effetto nefroprotettivo, farmacodinamica, farmacocinetica, effetti collaterali, interazioni farmacologiche.

STRUTTURA E FUNZIONI DEL SISTEMA RENIN-ANGIOTENZINALDOSTERONIC

Il sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) ha un importante effetto umorale sul sistema cardiovascolare ed è coinvolto nella regolazione della pressione sanguigna. Il componente centrale del RAAS è l'angiotensina II (AT11) (Schema 1), che ha un potente effetto vasocostrittore diretto principalmente sulle arterie e un effetto indiretto sul sistema nervoso centrale, il rilascio di catecolamine dalle ghiandole surrenali e provoca un aumento di OPSS, stimola la secrezione di aldosterone e porta alla ritenzione di liquidi e ad aumentare ), stimola il rilascio di catecolamine (noradrenolina) e altri neuro-ormoni da desinenze simpatiche. L'effetto di AT11 sul livello della pressione arteriosa è dovuto all'effetto sul tono vascolare, così come attraverso l'aggiustamento strutturale e il rimodellamento del cuore e dei vasi sanguigni (Tabella 6.1). In particolare, l'ATII è anche un fattore di crescita (o modulatore di crescita) per cardiomiociti e cellule muscolari lisce vascolari.

Schema 1. La struttura del sistema renina-angiotensina-aldosterone

Funzioni di altre forme di angiotensin. L'angiotensina I è di poca importanza nel sistema RAAS, poiché si trasforma rapidamente in ATP, inoltre, la sua attività è 100 volte inferiore all'attività dell'ATP. L'angiotensina III agisce come l'ATP, ma la sua attività di pressione è 4 volte più debole dell'ATP. L'angiotensina 1-7 si forma a causa della conversione dell'angiotensina I. In funzione, differisce in modo significativo dall'ATP: non provoca un'azione pressoria, ma porta piuttosto a una diminuzione della pressione arteriosa dovuta alla secrezione di ADH, alla stimolazione della sintesi delle prostaglandine, alla natriuresi.

Il RAAS ha un effetto regolatore sulla funzionalità renale. L'ATP provoca un potente spasmo di arteriola, che porta e riduce la pressione nei capillari glomerulari, una diminuzione della filtrazione nel nefrone. Come risultato di una diminuzione della filtrazione, il riassorbimento del sodio nel nefrone prossimale diminuisce, il che porta ad un aumento della concentrazione di sodio nel tubulo distale e all'attivazione dei recettori del punto denso sensibile al Na nel nefrone. Di pelliccia

Effetti dell'angiotensina II

Vasocostrizione (rilascio di NA, vasopressina, endotelina-I), inattivazione di NO, soppressione della TAP

Azione inotropica e cronotropa Spasmo delle arterie coronarie

Spasmo dei vasi renali (arteriole più efferenti)

Riduzione e proliferazione delle cellule mesangiali Riassorbimento di sodio, escrezione di potassio Riduzione della secrezione di renina

Secrezione di aldosterone e adrenalina

Secrezione di vasopressina, attivazione dell'ormone antidiuretico SNA, stimolazione del centro della sete

Stimolazione dell'adesione e aggregazione

Attivazione e migrazione dei macrofagi

L'espressione di fattori di adesione, chemiotassi e citochine

Ipertrofia dei cardiomiociti, MMC vascolare Stimolazione dei prooncogeni, fattori di crescita Aumento della sintesi di componenti della matrice extracellulare e metalloproteinasi

Questo è accompagnato da inibizione della secrezione di renina e un aumento della velocità di filtrazione glomerulare.

Il funzionamento del RAAS è associato all'aldosterone e attraverso un meccanismo di feedback. L'aldosterone è il regolatore più importante del volume del fluido extracellulare e dell'omeostasi del potassio. L'aldosterone non ha un effetto diretto sulla secrezione di renina e ATP, ma può avere un effetto indiretto attraverso la ritenzione di sodio nel corpo. L'ATP e gli elettroliti sono coinvolti nella regolazione della secrezione di aldosterone e l'ATP stimola, mentre il sodio e il potassio riducono la sua formazione.

L'omeostasi dell'elettrolito è strettamente correlata all'attività del RAAS. Il sodio e il potassio non influenzano solo l'attività della renina, ma alterano anche la sensibilità dei tessuti all'ATP. Allo stesso tempo nella regolazione dell'attività

La renina svolge un ruolo importante nel sodio e il potassio e il sodio hanno lo stesso effetto nella regolazione della secrezione di aldosterone.

attivazione fisiologica RAAS osservata con sodio e perdita di liquidi, una significativa diminuzione della pressione sanguigna, accompagnato da una filtrazione caduta di pressione nei reni, aumentando sistema nervoso simpatico, così come sotto l'influenza di molti agenti umorali (vasopressina, ormone natriuretico atriale, ormone antidiuretico).

Un certo numero di malattie cardiovascolari può contribuire alla stimolazione patologica del RAAS, in particolare nei pazienti con ipertensione, insufficienza cardiaca congestizia e infarto miocardico acuto.

Allo stato attuale, è noto che il RAS funziona non solo nel plasma (funzione endocrina), ma anche in molti tessuti (cervello, parete vascolare, cuore, reni, ghiandole surrenali, polmoni). Questi sistemi tissutali possono operare indipendentemente dal plasma, a livello cellulare (regolazione paracrina). Quindi distinguere effetti ATII brevi grazie alla sua frazione circola liberamente nella circolazione sistemica, e gli effetti ritardati regolabile attraverso il tessuto PAC e influenzare meccanismi adattativi strutturalmente danno d'organo (Tabella. 6.2).

Diverse fazioni del RAAS e dei loro effetti

Stimolazione di aldosterone, ritenzione di sodio e liquidi

Ipertensione intraglomerulare, arteriolonefrosclerosi

Rimodellamento vascolare ipertrofia della parete vascolare

Ipertrofia miocardica, rimodellamento cardiaco

L'enzima chiave del RAAS è l'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE), che fornisce la conversione di ΑTI in ATII. La quantità principale di ACE è presente nella circolazione sistemica, garantendo la formazione di ATII circolante e effetti geodinamici a breve termine. La conversione di AT in ATII nei tessuti può essere effettuata non solo con l'aiuto di ACE, ma anche con altri enzimi.

tami (chimi, endoperossidi, catepsina G, ecc.); ritengono di svolgere un ruolo di primo piano nel funzionamento del RAS tissutale e nello sviluppo di effetti a lungo termine della modellazione della funzione e della struttura degli organi bersaglio.

L'ACE è identico all'enzima chinasi II, che è coinvolto nella degradazione della bradichinina (Schema 1). La bradichinina è un potente vasodilatatore coinvolto nella regolazione del microcircolo e del trasporto di ioni. La bradichinina ha un periodo di vita molto breve ed è presente nel flusso sanguigno (tessuti) a basse concentrazioni; pertanto, manifesta i suoi effetti come un ormone locale (paracrina). La bradichinina contribuisce ad un aumento del Ca 2 + intracellulare, che è un cofattore per NO sintetasi, che è coinvolto nella formazione del fattore rilassante dell'endotelio (ossido nitrico o NO). Fattore Endoteliyrelaksiruyuschy blocco vasocostrizione muscolare e l'aggregazione piastrinica, è anche un inibitore della mitosi e la proliferazione della muscolatura liscia vascolare, che fornisce l'azione anti-aterogenica. La bradichinina stimola anche la sintesi nell'endotelio vascolare PGE2 e PGI2 (prostaciclina) - potenti vasodilatatori e antiaggreganti piastrinici.

Pertanto, la bradichinina e l'intero sistema di kinin sono contrari al RAAS. Il blocco dell'ACE aumenta potenzialmente il livello delle chinine nei tessuti del cuore e della parete vascolare, che fornisce effetti antiproliferativi, antiischemici, antiaterogeni e antiaggreganti. I kinins contribuiscono ad un aumento del flusso sanguigno, della diuresi e della natriuresi senza un cambiamento significativo nella velocità di filtrazione glomerulare. PG E2 e PGI2 hanno anche un effetto diuretico e natriuretico e aumentano il flusso sanguigno renale.

L'enzima chiave del RAAS è l'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE), fornisce la conversione di ATI in ATII e partecipa anche alla degradazione della bradichinina.

MECCANISMO DI AZIONE E FARMACOLOGIA DEGLI INIBITORI DI ACE

Gli effetti farmacodinamici degli ACE-inibitori sono associati al blocco dell'ACE e alla riduzione della formazione di ATP nel sangue e nei tessuti,

eliminazione di pressore e altri effetti neuroumorali. Allo stesso tempo, secondo il meccanismo di feedback, il livello di renina plasmatica e ATI può aumentare, così come il livello di aldosterone diminuisce in modo transitorio. Gli inibitori dell'ACE impediscono la distruzione della bradichinina, che integra e migliora il loro effetto vasodilatatore.

Esistono molti diversi ACE-inibitori e diverse importanti caratteristiche che distinguono i farmaci di questo gruppo (Tabella 6.3):

1) struttura chimica (presenza di gruppo Sff, gruppo carbossile, contenente fosforo);

2) attività della droga (droga o profarmaco);

3) effetto sul tessuto RAAS;

4) proprietà farmacocinetiche (lipofilia).

Inibitori di UF durante la gravidanza

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Regole per l'assunzione di ACE-inibitori

Gli ACE-inibitori devono essere assunti a stomaco vuoto 1 ora prima dei pasti. La frequenza del farmaco, il dosaggio e l'intervallo tra le dosi sono indicati dal medico. Non assumere sostituti del sale durante il trattamento con ACE-inibitori. Contengono il potassio e gli ACE-inibitori possono causare ritenzione di potassio nel corpo. Inoltre, si raccomanda di evitare di consumare grandi quantità di alimenti ricchi di potassio. Ciò non significa che sia necessario abbandonarli completamente, ma non è consigliabile utilizzarli in grandi quantità.

Inoltre, evitare l'assunzione di farmaci anti-infiammatori non steroidei, come Nurofen, Brufen, ecc., Poiché causano la ritenzione di sodio e acqua nel corpo, che può ridurre l'efficacia degli ACE-inibitori. Monitorare regolarmente la pressione arteriosa e la funzionalità renale durante il trattamento con ACE-inibitori.

Non smettere mai di prendere questi farmaci da soli, anche se ritieni di non contribuire a ridurre la pressione alta, senza la supervisione di un medico. Se gli ACE-inibitori sono stati prescritti per il trattamento dell'insufficienza cardiaca, i sintomi di questa malattia potrebbero non scomparire immediatamente, ma solo dopo un certo tempo. Tuttavia, un lungo ciclo di ACE-inibitori può essere molto efficace nel trattamento dell'insufficienza cardiaca.

Il meccanismo d'azione degli ACE-inibitori

Oltre all'ipertensione, gli ACE-inibitori sono usati per trattare alcune malattie cardiache concomitanti, tra cui insufficienza cardiaca, infarto miocardico, nonché per prevenire malattie renali dovute a ipertensione e diabete.

La loro azione è associata con l'inibizione della sintesi nei reni dell'angiotensina - una sostanza che restringe i vasi sanguigni. È formato da renina mediante l'azione di un enzima speciale. Gli inibitori dell'ACE bloccano questo enzima. Gli ACE inibitori portano anche a una diminuzione del flusso di sangue al cuore, che riduce il carico sul cuore, e protegge anche i reni dagli effetti dell'ipertensione e del diabete.

Gli inibitori ACE includono

Capoten (captopril), Enam (ENAP, enalopril, Vasotec) avvitata (lisinopril) Lotenzil (benazepril), Monopril (fosinopril), Alteys (ramipril), Akkupril (kvinopril) Aseon (perindopril) Mavic (trandolapril) Univask (moexipril).

Effetti collaterali degli ACE-inibitori

Ø Tosse. In caso di gravità di questo sintomo consultare un medico.

Ø arrossamento e prurito della pelle

Ø Capogiri e debolezza. Questo effetto collaterale può essere più pronunciato dopo la prima dose del farmaco, specialmente se sta assumendo diuretici contemporaneamente.

Ø Sapore salato o metallico in bocca. Di solito questo effetto va via via da solo.

Ø sintomi fisici come mal di gola, febbre, stomatite, lividi, palpitazioni cardiache, dolore al petto e gonfiore alle gambe

Ø Gonfiore del collo, del viso e della lingua

Ø Aumento dei livelli di potassio nel sangue. Questo è un grave effetto collaterale, quindi i pazienti che assumono ACE-inibitori devono sottoporsi regolarmente a un esame del sangue per i livelli di potassio. Segni di aumento di potassio nel sangue: confusione, battito cardiaco irregolare, nervosismo, intorpidimento o formicolio delle mani, dei piedi o delle labbra, mancanza di respiro, debolezza e pesantezza alle gambe

Ø Funzione renale compromessa. Sebbene l'uso di ACE-inibitori nell'ipertensione e abbia un effetto positivo sui reni, possono anche avere un effetto negativo

Ø Grave vomito o diarrea

ACE inibitori e gravidanza

L'uso di ACE-inibitori durante la gravidanza non è raccomandato, specialmente nel secondo e terzo trimestre. Questi farmaci possono ridurre la pressione sanguigna, nonché causare una compromissione della funzionalità renale e un aumento del livello di potassio nel corpo della donna incinta. Possono portare a morte o anomalie del feto. Inoltre, se una donna assume un ACE-inibitore dopo la nascita, non è consigliabile allattare al seno, poiché questi farmaci sono escreti nel latte.

È possibile assumere ACE-inibitori per i bambini

Sì. Tuttavia, i bambini sono molto più sensibili agli effetti di questi farmaci sulla pressione sanguigna. Pertanto, il rischio di effetti collaterali in essi è significativamente più elevato rispetto agli adulti.

Enam si riferisce ai farmaci inibitori ACE. Il meccanismo d'azione di Ename è che inibisce la conversione della renina in angiotensina, una sostanza biologicamente attiva che porta a una riduzione dei vasi sanguigni e ad un aumento della pressione sanguigna.

Enam è usato per l'ipertensione e l'insufficienza cardiaca. Espande i vasi sanguigni e, riducendo la pressione, riduce il flusso di sangue al cuore. Di conseguenza, il carico sul cuore diminuisce. Enam può essere usato da solo o in combinazione con altri farmaci per ridurre l'ipertensione. Viene anche usato immediatamente dopo l'infarto miocardico, riducendo i danni al muscolo cardiaco. Inoltre, l'enam è usato per prevenire la malattia renale nel diabete mellito.

Come prendere: l'Enam viene solitamente prescritto in dosi da 2,5 a 40 mg 1-2 volte al giorno. La dose del farmaco dipende dal grado di ipertensione. Inoltre, l'enam può anche essere somministrato durante una crisi ipertensiva, nel qual caso la compressa viene posta sotto la lingua e assorbita.

Uso durante la gravidanza e l'allattamento: l'assunzione di Enam non è raccomandata durante la gravidanza, poiché potrebbe danneggiare il feto. Inoltre, il farmaco non è raccomandato per le donne che allattano al seno.

Effetti collaterali: Enam è generalmente ben tollerato e gli effetti collaterali da esso sono minori e temporanei. Quasi tutti gli ACE-inibitori, che includono l'enam, sono caratterizzati da un effetto collaterale tale da una tosse secca. Dopo l'interruzione della tosse farmaco si ferma. Altri possibili effetti indesiderati Enam comprendono: dolore addominale, diarrea, vertigini, stanchezza, mal di testa, nausea e vomito, perdita di appetito, dolori al petto, intorpidimento delle dita delle mani e dei piedi, eruzioni cutanee, mal di gola.

Avvertenze: prima di prendere l'enam, informi il medico se si soffre di una delle seguenti condizioni: allergico a qualsiasi farmaco, patologia dei reni, fegato, iperkaliemia, disidratazione, ictus, patologia dei vasi sanguigni, diabete mellito. L'alcol non è raccomandato durante l'assunzione di un enam. Inoltre, a causa del fatto che il farmaco può causare vertigini, si raccomanda di prestare attenzione durante la guida di un'auto e di altre attività fisiche.

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L'effetto teratogeno degli ACE-inibitori nel primo trimestre di gravidanza Testo di articolo scientifico sulla specialità "Medicina e sanità"

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Testo del lavoro scientifico sul tema "Effetto teratogeno degli ACE-inibitori nel i trimestre di gravidanza"

L'effetto teratogeno degli ACE-inibitori nel primo trimestre di gravidanza

A. N. Gratsianskaya, M.N. Kostyleva

Dipartimento di Farmacologia Clinica, Università Statale di Medicina, Università Statale di medicina russa, Mosca

L'ipertensione arteriosa (AH) durante la gravidanza è una causa comune di morbilità e mortalità materna e perinatale [14]. Il trattamento dell'ipertensione nelle donne in gravidanza è sempre un compito difficile, dal momento che è necessario tener conto simultaneamente degli "interessi" sia della madre che del feto, che non sempre coincidono. Poiché tutti i farmaci antiipertensivi attraversano la placenta, tutti possono potenzialmente avere un effetto indesiderato sul feto.

Gli inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE) sono tra i farmaci più comunemente prescritti per il trattamento dell'ipertensione nella popolazione generale dei pazienti. I preparati di questo gruppo hanno un effetto ipotensivo attraverso l'inibizione competitiva dell'ACE: legano il frammento catalitico attivo dell'enzima e bloccano quindi la transizione dell'angiotensina I al peptide biologicamente attivo dell'angiotensina II.

La creazione mirata di ACE-inibitori è un enorme risultato nel trattamento dell'ipertensione e di altre malattie cardiovascolari [5]. Combinano i vantaggi dell'efficacia, della bassa frequenza degli effetti collaterali, degli effetti cardiovascolari, vascolari e renoprotettivi, oltre a ridurre la frequenza delle complicanze cardiovascolari e ad aumentare la durata e la qualità della vita dei pazienti con uso prolungato.

Tuttavia, gli ACE-inibitori sono controindicati nel secondo e terzo trimestre di gravidanza, poiché il loro uso durante questo periodo è associato allo sviluppo della fetopatia - un gruppo di condizioni compreso bassa acqua, ritardo della crescita intrauterina, displasia renale, anuria, insufficienza renale e morte prenatale [6,7].

Al contrario, l'uso di ACE-inibitori nel primo trimestre di gravidanza non era associato allo sviluppo della patologia intrauterina. Si riteneva che l'effetto dannoso sul feto fosse una conseguenza degli effetti diretti di anuria e acqua bassa, derivanti dall'azione degli ACE-inibitori sulla funzione renale del feto [7-9]. Poiché la formazione delle urine è un processo graduale che si sviluppa più tardi rispetto al primo trimestre di gravidanza [10], si pensava che i reni

Fetale insensibile all'azione degli ACE-inibitori fino al secondo trimestre. Sebbene diversi rapporti descrivessero singoli casi di malformazioni congenite del feto mentre assumevano ACE-inibitori all'inizio della gravidanza, come violazioni dell'ossificazione cranica e del dotto arterioso aperto, erano anche spiegati da un effetto dannoso secondario sul rene fetale [7-9].

La prova che l'uso di ACE-inibitori nel primo trimestre non causa difetti alla nascita proviene da un piccolo numero di studi sugli animali e dall'analisi dei singoli report. I dati sull'effetto sul feto umano sono stati limitati a diversi studi piccoli e non controllati [11-15].

Tuttavia, poiché i recettori dell'angiotensina di tipo 2 sono ampiamente presenti nei tessuti fetali e possono svolgere un ruolo importante nello sviluppo intrauterino [16, 17], è possibile che l'uso di ACE-inibitori nel primo trimestre di gravidanza aumenti il ​​rischio di malformazioni intrauterine. Per chiarire la questione della sicurezza dell'uso di ACE-inibitori all'inizio della gravidanza W.O. Cooper et al. condotto uno studio epidemiologico utilizzando un ampio database di Tennessee Medicaid per chiarire la relazione tra l'assunzione di ACE-inibitori e il rischio di malformazioni congenite [18]. Questo database contiene informazioni su età, etnia, educazione della madre, precedenti gravidanze, reddito medio, tempo per visitare un medico per monitorare la gravidanza (in seguito - dopo i 4 mesi di gravidanza), fumare durante la gravidanza, l'anno di nascita, ecc. informazioni che consentono di condurre studi epidemiologici. Il database contiene informazioni su quale farmaco e quale malattia la donna incinta ha preso e anche informazioni sull'esito della gravidanza e le conseguenze per il bambino.

Il primo trimestre è stato definito come un periodo di 90 giorni dal primo giorno dell'ultima mestruazione. L'effetto sul feto nel primo trimestre è stato valutato se la madre ha preso il farmaco per almeno un giorno durante questo periodo di tempo.

I potenziali partecipanti allo studio erano bambini nati tra il 1985 e il 2000, le cui madri avevano un certificato di nascita e, di conseguenza, sono state inserite nel database Medicaid durante la gravidanza, nei primi 90 giorni di vita, o includendo la data di morte.

Lo studio non includeva bambini le cui madri soffrivano di diabete durante o prima della gravidanza,

poiché è noto che il diabete è spesso associato a anomalie congenite e ACE-inibitori sono spesso prescritti a tali pazienti. Inoltre, i neonati sono stati esclusi dallo studio, le cui madri durante la gravidanza hanno assunto qualsiasi altro farmaco potenzialmente teratogeno (androgeni, warfarin, anticonvulsivanti, litio, streptomicina, kanamicina, influenza

Caratteristiche dei bambini nati con grandi malformazioni da madri che hanno ricevuto ACE inibitori

nel primo trimestre di gravidanza [18]

Disabilità dello sviluppo Età materna, anni Età gestazionale, settimane Gravidanza multipla o singleton Mese di ammissione nel primo trimestre Età del primo rilevamento del difetto, giorno di vita Età dell'ultima conferma della diagnosi nel primo anno di vita, giorno Metodo di conferma della diagnosi

Difetto di setto interatriale + stenosi polmonare 28 32 Tripletto 1,2 5 15 Ecocardiografia ripetuta

Difetto del setto atriale + stenosi polmonare + dotto arterioso aperto 40 38 Singolo portatore 1,2,3 0 18 Cateterismo cardiaco

Difetto di setto interventricolare e interatriale + stenosi polmonare 18 40 Fruttato singolo 1,2,3 0 187 Cateterismo cardiaco

Difetto del setto atriale + dotto arterioso aperto 19 37 Singolo fetale 1 0 227 Ecocardiografia ripetuta

Difetto del setto atriale + dotto arterioso aperto 20 40 Fruttato singolo 1 1 14 Ecocardiografia ripetuta

Difetto del setto atriale 26 36 Fruttato singolo 1,2,3 0 8 Ecocardiografia ripetuta

Dotto arterioso aperto 17 38 Singolo-fruttato 2.3 1 3 Ecocardiografia ripetuta

Dotto arterioso aperto 28 41 Bambini piccoli 1,2,3 3 3 Ecocardiografia

Difetto del setto interventricolare 21 41 Fruttato singolo 1,2,3 4 354 Valutazione di un cardiologo pediatrico

Spina bifida 31 35 Monofunzionale 1,2 0 10 Intervento neurochirurgico

Microcefalia, anomalia oculare 24 39 Fruttato singolo 1,2 0 212 Secondo la valutazione di un oftalmologo pediatrico

Coloboma 33 37 Singolo portatore 1,2,3 4 267 Secondo la valutazione di un oftalmologo pediatrico

Displasia renale 32 37 Ultrasuoni 1,2,3 3 341 a frutto singolo

Displasia renale 21 39 a frutto singolo 1,2 1 192 Secondo la valutazione dell'urologo

Hippospadium 34 37 Single-fruited 1 0 2 Secondo la valutazione dell'urologo

Atresia di intestini + atresia di choanas 36 35 Fruttato singolo 1,2,3 0 7 Chirurgia

Malattia Gprshprunga 27 40 Monofunzionale 1,2,3 2 209 Intervento chirurgico

Ernia diaframmatica 41 38 Fruttato singolo 1,2,3 0 112 Intervento chirurgico

Il rischio di comparsa di grandi malformazioni di vordenny a causa dell'esposizione a farmaci antipertensivi sul feto

nel primo trimestre di gravidanza [19 abbreviazioni]

Malformazioni ACE inibitori (n = 209) Farmaci antipertensivi di altri gruppi (n = 202) Nessun farmaco ipotensivo (n = 29096)

Il numero totale di malformazioni identificate nello studio

Numero di bambini con difetti 18 4 834

% del numero totale di nascite nel gruppo 7.12 1,73 2,63

Rischio relativo * 2,71 0,66 1

Intervallo di confidenza del 95% ** 1,72-4,27 0,25-1,75

Malformazioni del sistema cardiovascolare

Numero di bambini con vizi 9 2 294

% del numero totale di nascite nel gruppo 2,90 0,70 0,78

Rischio relativo * 3,72 0,89 1

Intervallo di confidenza del 95% ** 1.89-7.30 0.22-3.59

Malformazioni del sistema nervoso centrale

Numero di bambini con difetti 3 0 80

% del numero totale di nascite nel gruppo 1.46 0 0.33

Rischio relativo * 4.39 _ 1

Intervallo di confidenza al 95% ** 1.37-14.02

Altre malformazioni

Numero di bambini con difetti 6 2 469

% del numero totale di nascite nel gruppo 2,71 0,95 1,55

Rischio relativo * 1,75 0,62 1

Intervallo di confidenza al 95% ** 0,79-3,89 0,15-2,45

* Rischio relativo (risk ratio) - Relative Risk (RR) (risk ratio) - il rapporto tra il rischio nel gruppo di intervento e il rischio nel gruppo di controllo. Il rischio (quota, probabilità o percentuale) è il rapporto tra il numero di persone che hanno avuto questo evento e il numero totale del gruppo. Se il rischio relativo è uguale a uno, ciò indica che non ci sono differenze tra i gruppi confrontati. Per esiti indesiderati, un rischio relativo inferiore a uno indica che l'intervento volto a ridurre il rischio di questo risultato si è dimostrato efficace. [Glossario della collaborazione Cochrane, http://www.cochrane.ru]

** Intervallo di confidenza (CI) - Intervallo di confidenza (Cl) - l'area entro la quale il valore "vero" (ad esempio, la dimensione dell'effetto di interferenza) è con un certo grado di probabilità (ad esempio, 95% o 99%). [Glossario della collaborazione Cochrane, http://www.cochrane.ru].

Konazol, tetraciclina, metilprednisolone, estrogeni, misoprostolo, talidomide, metamizolo, statine, ecc.), Oltre a prendere farmaci antipertensivi non solo nel primo trimestre, ma anche nelle fasi successive della gravidanza. Pertanto, 29507 bambini sono stati inclusi nello studio. Di questi, 411 sono nati da madri che hanno ricevuto terapia antipertensiva solo nel primo trimestre di gravidanza, di cui: 209 hanno ricevuto ACE inibitori e 202 hanno ricevuto altri farmaci antipertensivi. Rispetto a 29096 donne che non assumevano farmaci antipertensivi, queste donne in gravidanza erano in media più anziane, avevano un livello di istruzione più elevato, più spesso avevano una gravidanza multipla.

hanno avuto una o più malattie croniche. Le caratteristiche delle donne che assumevano ACE-inibitori e non-ACE-inibitori erano generalmente paragonabili, ma coloro che assumevano ACE-inibitori erano leggermente più anziani e avevano un più alto livello di istruzione.

Nella coorte in studio, sono stati identificati 856 bambini con malformazioni congenite. Di questi, 18 sono stati tra quelli le cui madri hanno assunto ACE-inibitori, 4 sono nati da madri che hanno assunto altri farmaci antipertensivi. Nella tab. 1 mostra le caratteristiche dei bambini nati con difetti di sviluppo di grandi dimensioni da madri che hanno ricevuto ACE inibitori nel primo trimestre di gravidanza.

Come si può vedere dal tavolo. 7,7 di 18 bambini presentavano più malformazioni. L'età delle madri andava dai 17 ai 41 anni, dando alla luce 32-41 settimane di gestazione, la maggior parte dei bambini (17/18) da gravidanze singole. Secondo le raccomandazioni prescritte, la maggior parte delle madri (15/18) hanno assunto ACE-inibitori per almeno 2 mesi a partire da 3 primi trimestri. In 8 su 9 bambini nati con difetti cardiaci, la diagnosi è confermata dai risultati di una ricerca obiettiva.

Dopo un'accurata elaborazione statistica dei risultati, i ricercatori hanno concluso che per i bambini nati da madri che hanno assunto ACE-inibitori nel primo trimestre di gravidanza, il rischio di sviluppare malformazioni congenite era significativamente (2,71 volte) superiore a quello di bambini le cui madri non assumevano ipotensivo farmaci o preso farmaci antipertensivi di altri gruppi. Questo aumento del rischio si manifesta più spesso nella formazione di malformazioni del sistema cardiovascolare (RR = 3,72) e del sistema nervoso centrale (RR = 4,39) (Tabella 2).

Quindi, lo studio W.Cooper et al. ha mostrato che il rischio di malformazioni fetali quando si usano gli ACE-inibitori nel primo trimestre di gravidanza, apparentemente esiste, sebbene il meccanismo

ACE inibitori [in 19 con modifiche]

Benazepril (Benazepril) Captopril (Captopril) Enalapril (Enalapri) Fosinopril (Fosinopril) Lisinopril (Lisinopril) Moexipril (Moexipril) Perindopril (Perindopril) Hinapril (Quinapril) Ramipril (Ramipril) Sydropfl (Reindopril) Hinapril (Quinapril) Ramipril (Ramipril) Meridipril (Moindipril)

il loro effetto dannoso non è chiaro. Poiché le indicazioni per l'uso di ACE-inibitori sono in espansione, il loro uso sta diventando sempre più probabile per le donne in età riproduttiva. I medici che osservano le giovani donne con ipertensione che possono rimanere incinte e che pianificano una gravidanza in un prossimo futuro, dovrebbero evitare, se possibile, la nomina di ACE-inibitori (Tabella 3). Quando viene rilevata una gravidanza, la cancellazione / sostituzione della terapia antipertensiva con ACE-inibitori deve essere eseguita il più rapidamente possibile e deve essere condotto un esame ecografico per identificare le malformazioni fetali a circa 18 settimane di gestazione [19].

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Gli inibitori dell'ACF sono controindicati nel primo trimestre di gravidanza, ricordano i ricercatori americani

In un editoriale dello stesso numero del New England Journal of Medicine, il Dr. J Friedman (Università della British Columbia, Vancouver, Canada) ricorda che altri farmaci antipertensivi (clorotiazide,

N Engl J Med 2006; 354: 2443-51.

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Quando e perché usare gli ACE-inibitori, una lista di farmaci

Da questo articolo imparerai: che cosa sono gli ACE-inibitori (abbreviati come ACE-inibitori), come riducono la pressione? Cosa sono simili e quanto diversi dagli altri farmaci. Elenco di farmaci popolari, indicazioni per l'uso, meccanismo d'azione, effetti collaterali e controindicazioni degli ACE-inibitori.

Autore dell'articolo: Victoria Stoyanova, medico di II categoria, responsabile del laboratorio presso il centro di diagnosi e trattamento (2015-2016).

Gli ACE-inibitori sono chiamati un gruppo di farmaci che bloccano una sostanza chimica che promuove la vasocostrizione e l'aumento della pressione.

I reni umani producono un enzima specifico, la renina, da cui inizia la catena di trasformazioni chimiche che porta all'apparizione nei tessuti e nel plasma sanguigno di una sostanza chiamata "enzima di conversione dell'angiotensina" o angiotensina.

Cos'è l'angiotensina? È un enzima che ha la capacità di restringere le pareti vascolari, aumentando così il flusso sanguigno e la pressione. Allo stesso tempo, il suo aumento di sangue provoca la produzione di altri ormoni da parte delle ghiandole surrenali, che ritardano gli ioni di sodio nei tessuti, aumentano il vasospasmo, provocano il battito cardiaco e aumentano la quantità di liquido nel corpo. Si scopre un circolo vizioso di trasformazioni chimiche, a seguito del quale l'ipertensione arteriosa diventa stabile e contribuisce a danneggiare le pareti vascolari, lo sviluppo di insufficienza cardiaca e renale cronica.

Un ACE inibitore (ACE inibitore) interrompe questa catena di reazioni, bloccandola allo stadio di trasformazione in un enzima di conversione dell'angiotensina. Allo stesso tempo, contribuisce all'accumulo di un'altra sostanza (bradichinina), che impedisce lo sviluppo di reazioni cellulari patologiche durante l'insufficienza cardiovascolare e renale (divisione intensiva, crescita e morte di cellule del miocardio, reni, pareti vascolari). Pertanto, gli ACE inibitori non vengono utilizzati solo per il trattamento dell'ipertensione arteriosa, ma anche per la prevenzione dell'insufficienza cardiaca e renale, infarto del miocardio, ictus.

ACE-inibitori: uno dei farmaci antipertensivi più efficaci. A differenza di altri farmaci che dilatano i vasi sanguigni, prevengono lo spasmo vascolare e agiscono più morbidi.

Gli ACE-inibitori sono prescritti da un medico generico sulla base dei sintomi dell'ipertensione arteriosa e delle malattie correlate. Indipendentemente da accettare e stabilire una dose giornaliera non è raccomandato.

Qual è la differenza tra un ACE-inibitore?

Gli ACE-inibitori hanno indicazioni e controindicazioni simili, meccanismo d'azione, effetti collaterali, ma differiscono l'uno dall'altro:

• la sostanza iniziale nella base del farmaco (il ruolo decisivo è svolto dalla parte attiva della molecola (gruppo), che garantisce la durata del periodo di validità);
• attività farmacologica (la sostanza è attiva o necessita di condizioni aggiuntive per iniziare il lavoro, nella misura in cui è disponibile per l'assorbimento);
• metodi di eliminazione (che è importante per i pazienti con gravi malattie del fegato e dei reni).

Materiale di partenza

La sostanza originale influisce sulla durata del farmaco nel corpo, con l'appuntamento che consente di scegliere il dosaggio e determinare il periodo di tempo attraverso il quale è necessario ripetere la ricezione.

L'effetto della terapia farmacologica della madre sul bambino durante la gravidanza e l'allattamento

Dovrebbero essere distinte due possibili situazioni: il trattamento della madre e il trattamento del feto. Nel primo caso, è necessario scegliere un farmaco con una giunzione transplacentare ridotta, nel secondo - il trasferimento del farmaco nel feto dal corpo della madre dovrebbe essere massimale.

Se una donna incinta ha instabilità emodinamica durante la tachicardia sopraventricolare, flutter atriale e fibrillazione atriale e con tachicardia ventricolare, è necessario utilizzare la terapia elettropulse, come nella fibrillazione ventricolare e nel tremito. Poiché il feto è al di fuori del campo di stress e la soglia di irritazione del suo cuore è alta, questa procedura non lo influenza. Se il paziente ha emodinamica stabile, viene utilizzata la terapia farmacologica. Un'altra indicazione per l'uso di farmaci antiaritmici è la prevenzione delle ricadute. Bombelli (2003) riporta 3 casi di tachicardia sopraventricolare resistente al trattamento in donne in gravidanza nel terzo trimestre, che è stata trattata con successo con l'ablazione con catetere a radiofrequenza. Tuttavia, il tempo necessario per la radiografia deve essere considerato un fattore di rischio. Le donne in gravidanza con bradicardia a lungo termine che necessitano di trattamento devono essere fornite con un pacemaker.

Approssimativamente nello 0,4-0,6% di tutte le gravidanze, principalmente nel II o III trimestre, il feto ha una tachicardia, principalmente sopraventricolare (> 180 battiti al minuto). Con sintomi prolungati, può verificarsi un'insufficienza cardiaca. Il farmaco di prima scelta è digitale.

Esistono varie classi di farmaci antiaritmici (IA, IB, IC, II, III e IV), che sono prescritti per diverse forme di aritmie.

La classe IA è una sostanza come la chinidina. Oltre alla chinidina, includono aymalin, disopiramide, procainamide.

Classe IB - farmaci correlati alla lidocaina, come aprindina, meksiletin, fenitoina.

La classe IC è flecainide e propafenone.

Classe II - bloccanti β-recettori.

Classe III - amiodarone, sotalolo, bretylium.

Classe IV - calcio antagonisti (verapamil, diltiazem).

Classe di farmaci antiaritmici IA. La chinidina attraversa la placenta, la sua concentrazione nel corpo del feto raggiunge approssimativamente lo stesso livello di quella della madre. Questo farmaco è usato con successo per trattare sia la madre che il feto. Il farmaco non ha potenziale teratogeno. Non sono disponibili segnalazioni di difetti dello sviluppo dopo l'uso di disopiramide e procainamide. I dati sulla portabilità di Aymalin non sono sufficienti per valutare il rischio del loro uso.

Classe di farmaci antiaritmici IB. La lidocaina penetra bene nella placenta e, a concentrazioni elevate, può causare depressione del SNC nel neonato. L'effetto teratogeno della lidocaina nell'uomo non è stato descritto. La fenitoina è un anticonvulsivante con proprietà teratogene. Meksiletin penetra attraverso la placenta e, a giudicare dai pochi rapporti, non causa complicanze. Ci sono troppe informazioni su aprindine per stimare il rischio di usare questo farmaco durante la gravidanza.

Classe di farmaci antiaritmici IC. Esistono molti dati sul buon effetto del flekainid nel trattamento delle tachicardie fetali. In contrasto con i dati ottenuti negli esperimenti su animali, l'effetto teratogeno o fetotossico di questo farmaco sul corpo umano non è stato rilevato, ma i casi del suo uso nel primo trimestre di gravidanza non sono quasi descritti. L'esperienza dell'uso di propafenone durante la gravidanza non è sufficiente per la valutazione del rischio.

Classe di farmaci antiaritmici II. A proposito di bloccanti dei recettori β, vedi sopra.

Classe di farmaci antiaritmici III. L'amiodarone è caratterizzato da una lunga emivita di 14-58 giorni. Se è necessario evitare la sua azione sul feto, il farmaco deve essere sospeso diversi mesi prima del concepimento. Spesso ci sono tali effetti indesiderati di amiodarone sul feto, come la bradicardia fetale e l'ipotiroidismo congenito causato dalla componente di iodio (39%) del farmaco.

Sotalol penetra bene attraverso la placenta ed è quindi un agente antiaritmico efficace, che viene usato per trattare le tachicardie fetali.

Classe di farmaci antiaritmici IV. Sugli antagonisti del calcio, vedi sopra.

Anticoagulanti, fibrinolitik e sostituti del sangue

Durante la gravidanza, la concentrazione di quasi tutti i fattori della coagulazione nel sangue aumenta continuamente. Allo stesso tempo, l'attività degli inibitori della coagulazione, ad esempio l'antitrombina III (AT III), diminuisce, diminuisce il potenziale fibrinolitico. Aumentare la capacità di coagulare è importante per l'arresto efficace del sanguinamento durante il travaglio durante la separazione della placenta. Tuttavia, il risultato di questo aumento è un aumento di quasi 5 volte dell'incidenza delle malattie tromboemboliche nelle donne in gravidanza.

L'eparina è un polimero in cui catene di mucopolisaccaridi solfatate con un peso molecolare di circa 15.000 sono collegate a una catena proteica. Nel corpo, l'eparina è presente nei mastociti. Agisce attivando i recettori della glicoproteina dell'antitrombina III, che a sua volta si lega irreversibilmente ai fattori della coagulazione. L'eparina è l'acido organico più forte presente nel corpo. Per l'inibizione della coagulazione, una forte carica negativa di eparina svolge un ruolo importante. L'eparina è metabolizzata nel fegato, la sua emivita è di 6 ore. Come risultato delle sue caratteristiche strutturali (carica, peso molecolare), non penetra nella placenta. Questo vale anche per le eparine a basso peso molecolare (dalteparina, enoxaparina, nadroparina). Il loro peso molecolare è di circa 5.000. L'eparina non ha un effetto embrio o fetotossico sul corpo umano. La terapia a lungo termine con l'introduzione di 15000 UI / die di eparina per molti mesi può causare l'osteoporosi nelle donne in gravidanza a seguito dell'attivazione degli osteoclasti. Inoltre, c'è un aumentato rischio di sanguinamento, che si applica anche alle eparine a basso peso molecolare (Lindqvist, 2000). Le eparine possono essere prescritte durante la gravidanza con indicazioni appropriate, questo vale anche per i farmaci a basso livello molecolare approvati.

Derivati ​​della cumarina Gli anticoagulanti orali (antagonisti della vitamina K) comprendono derivati ​​cumarinici, acenocumarolo, fenprocumone, warfarin. Gli antagonisti della vitamina K sono anticoagulanti indiretti. A causa della loro somiglianza strutturale con la vitamina K, inibiscono la sintesi dei fattori di coagulazione II, VII, IX e X nel fegato; questo effetto è dose-dipendente. La maggior parte degli antagonisti della vitamina K sono completamente assorbiti dopo l'ingestione e si trovano nel sangue in associazione all'albumina (oltre il 95%). L'emivita di acenocumarolo (compresi i suoi metaboliti) è di 24 ore, warfarin - 36 ore e fenprocumone - 150 ore. L'effetto dell'assunzione di questi farmaci non si verifica immediatamente - dovrebbero essere necessari 1-3 giorni prima che la soppressione della sintesi dei fattori della coagulazione nel fegato porti ad una diminuzione della loro concentrazione nel sangue. Gli antagonisti della vitamina K sono in grado di attraversare la placenta e di entrare nel feto.

Embriopatia cumarina. Una revisione delle relazioni sull'embriopatia cumarina pubblicata dal 1955 (63 casi) mostra che le anomalie scheletriche (81%) occupano il primo posto (van Driel, 2002). L'ipoplasia del midface è descritta in 47 bambini. Queste anomalie includono un piccolo naso verso l'alto con rughe tra la punta e le ali del naso, il ponte sommerso e l'assenza di un setto nasale. Inoltre, si osservano micrognazia, fronte sporgente, faccia piatta e punti punteggiati di calcificazione nell'epifisi delle lunghe ossa tubulari, ritardo della crescita intrauterina e accorciamento delle estremità. In relazioni separate, insieme ad altre, si descrivono disturbi dello sviluppo di occhi e orecchie, difetti cardiaci, asplenia, agenesia dei reni, labio-palatoschisi / palato e ipoplasia polmonare.

I derivati ​​cumarinici hanno un effetto teratogeno, inibendo la sintesi delle proteine ​​dipendenti dalla vitamina K nei tessuti ossei e cartilaginei, nonché nel sistema nervoso centrale. L'embriopatia cumarina assomiglia alla condrodisplasia - Sindrome di Conradi-Hünermann. Questo quadro clinico è associato alla mutazione del gene arylsulfatase E (ASS), che si traduce in una perdita di attività di questo enzima. Nel suo fenotipo, l'embriopatia cumarina è direttamente correlata alla soppressione dell'ASS causata dalla cumarina (Savarirayan, 1999).

Fibrinolisi. I fibrinolitici sciolgono i tappi trombotici nei vasi. La fibrina (il prodotto finale del processo di coagulazione del sangue) è un polimero che, sotto l'azione della peptidasi di plasmina, viene scomposto in frammenti idrosolubili. Questo porta alla dissoluzione della fibrina e, di conseguenza, un coagulo di sangue. Nel corpo, la plasmina è formata dalla glicoproteina del plasminogeno sotto l'influenza di attivatori, come l'urochinasi e l'attivatore del plasminogeno tissutale.

streptochinasi è un agente fibrinolitico, che è ottenuto da streptococchi. Trasformando il plasminogeno inattivo in plasmina attiva, è in grado di provocare fibrinolisi di coaguli di sangue fresco che si formano in poche ore. L'uso di streptochinasi durante la gravidanza non causa malformazioni nel feto. Anche le proprietà teratogene della streptochinasi non sono state rilevate negli studi sugli animali. La strepochinasi penetra attraverso la placenta in tracce. Tuttavia, avendo proprietà antigeniche, provoca la formazione di anticorpi che passano attraverso la placenta e immunizzano passivamente il feto. Durante il periodo perinatale, la terapia fibrinolitica può portare a un aumento della perdita di sangue.

Antifibrinolitici. acido ε-aminocaproico in esperimenti su conigli non ha causato un effetto teratogeno. Durante il trattamento di questo agente antifibrinolitico, vi è il rischio di aumento della trombosi con embolia e compromissione della funzionalità renale a causa della trombosi dei capillari glomerulari.

Acido tranexamico è un antifibrinolitik sintetico che agisce come acido ε-aminocaproico. Assegnare con coagulopatia con aumento della fibrinolisi. La concentrazione del farmaco nel sangue del cordone ombelicale è del 70% del materno. Osservazioni cliniche e dati sperimentali indicano l'assenza di un rischio significativo per il feto.

I sostituti del sangue (destrano, derivati ​​della gelatina, amido idrossietilico) possono essere prescritti durante la gravidanza con indicazioni appropriate. L'embrione o l'effetto fetotossico specifico dei sostituti del sangue non è noto.

Epilessia e farmaci antiepilettici.

L'epilessia è una malattia cronica caratterizzata da ripetute crisi epilettiche e da disturbi psicopatologici. Si verifica a seguito di cambiamenti patologici nei processi biochimici e fisiologici nel cervello. L'incidenza dell'epilessia nella popolazione raggiunge l'1%, di cui dal 25% al ​​40% dei pazienti sono donne in età fertile A causa della democratizzazione della società, della disponibilità di informazioni (tecnologia informatica), della disponibilità di moderne attrezzature mediche, consente di monitorare una serie di indicatori oggettivi dello sviluppo della gravidanza, tutto più donne con epilessia tendono ad avere figli. La maggior parte di queste donne ha bisogno di un uso a lungo termine di farmaci antiepilettici (AED) per prevenire il verificarsi di crisi epilettiche. In questa situazione, il feto potrebbe essere involontariamente il destinatario di farmaci somministrati alla madre. È generalmente riconosciuto che l'esposizione prenatale alla PEP aumenta significativamente il rischio di gravi malformazioni fetali congenite da un livello di fondo dell'1-2% nelle donne sane al 4-9% nelle donne con epilessia. Prima di tutto, questo si riferisce ai classici antiepilettici, come carbamazepina, acido valproico, fenobarbitale e fenitoina.

Ci sono varie spiegazioni per l'effetto teratogeno della sonda, sulla base di dati sperimentali. La carbamazepina, il fenobarbitale, la fenitoina possono interferire con l'assorbimento dell'acido folico o del suo metabolismo, inducendo un sistema enzimatico del citocromo P-450. L'acido valproico inibisce il glutammato formiltransferasi, interrompendo la produzione di acido folico. Inoltre, l'acido valproico riduce l'espressione del gene che codifica per l'enzima istoacetilasi. Questo enzima è coinvolto nel controllo della struttura dei nucleosomi. Una mancanza di istoacetilasi porta all'iperacilazione delle proteine ​​embrionali, specialmente nel tubo neurale caudale, causando la formazione di spina bifida indipendente dall'acido folico (Massa, 2005). L'insufficienza dell'enzima di idrolasi epossidica microsomiale nella madre e nel feto porta all'accumulo di metaboliti terziarici dell'ossido nel caso di carbamazepina e fenitoina, che porta a compromissione della funzionalità e della morte cellulare.

La carbamazepina è strutturalmente simile agli antidepressivi triciclici. Ben assorbito dopo l'ingestione, è attivamente associato alle proteine, l'emivita è di 1-2 giorni. La concentrazione di carbamazepina nel corpo del feto raggiunge il 50-80% rispetto alla concentrazione nella madre. La carbamazepina, come altri antiepilettici classici, presenta proprietà teratogene non solo negli esperimenti sugli animali, ma anche nel trattamento degli esseri umani. L'esistenza della sindrome da carbamazepina è stata dimostrata alla fine degli anni '80: epicanto, occhi antimongolici, naso corto, allungamento della piega naso-labiale, ipoplasia delle falangi terminali delle dita, microcefalia e ritardo dello sviluppo (Jones, 1989). Tipico per carbamazepina, come per l'acido valproico, sono difetti del tubo neurale.

Il fenobarbitale dopo somministrazione orale è ben assorbito. Nel sangue, il 50% del farmaco è legato alle proteine. Circa il 25% del farmaco viene escreto dai reni in condizioni invariate e il 75% - sotto forma di metaboliti. L'emivita è di 2-6 giorni. Il fenobarbitale penetra rapidamente nel feto e porta ad un aumento dell'attività degli enzimi epatici fetali. Il rischio di malformazioni dopo la monoterapia con fenobarbital non è più di 2 volte superiore a quello delle malformazioni spontanee. Durante il trattamento con fenobarbital durante la gravidanza, è necessario controllare la concentrazione del farmaco nel sangue della madre. Deve usare la dose giornaliera più bassa possibile, ma non a scapito dell'effetto terapeutico. Dopo aver usato alte dosi di anticonvulsivanti durante il parto in un neonato, può verificarsi depressione respiratoria.

Acido valproico L'effetto terapeutico è mediato aumentando la concentrazione di acido gamma-aminobutirrico (GABA) inibendo la GABA-transferasi. L'acido valproico è ben assorbito dopo somministrazione orale, il 95% del farmaco viene assorbito con proteine ​​plasmatiche. Le proprietà lipofile consentono all'acido valproico di penetrare nella barriera ematoencefalica e nella placenta. La concentrazione di valproato nel sangue dal cordone ombelicale durante il travaglio è 1,4-2,4 volte maggiore rispetto al plasma della madre (Nau, 1981). L'eliminazione di valproato nei neonati è ritardata a causa di insufficiente attività degli enzimi epatici e l'emivita può aumentare fino a 15-60 ore. L'uso di valproato durante la gravidanza è associato al maggior rischio rispetto ad altri antiepilettici: un aumento dell'incidenza di malformazioni e una violazione dello sviluppo mentale.

La sindrome dell'acido valproico, definita negli anni '80, include anomalie nello sviluppo delle palpebre di occhi, naso e bocca, in particolare l'epicantus, naso affossato, naso appiattito, falangi terminali sottili delle dita delle mani e dei piedi e unghie sporgenti (Kozma, 2001). Tipico di valproat è un aumento di 20 volte del rischio di spina bifida e altri difetti del tubo neurale, se la madre è stata trattata con questo farmaco nel primo trimestre di gravidanza. Esiste una dipendenza del rischio di malformazioni sulla dose di valproato, vale a dire, vi è un rischio più elevato nel caso di una dose> 1000 mg / die o quando la concentrazione del farmaco nel siero supera 70 μg / ml (Kaneko, 1999). Con il trattamento combinato anticonvulsivo durante la gravidanza, aumenta il rischio di malformazioni fetali nel feto.

Tra i nuovi antiepilettici, la lamotrigina è di gran lunga la migliore studiata. Secondo la struttura chimica del farmaco è la feniltriazina - un inibitore diidrofolato reduttasi. Circa il 55% di lamotrigina si lega alle proteine. In esperimenti su animali, finora non è stato identificato alcun effetto teratogeno. Non ci sono prove di significativi disturbi neoantici. Per confermare il normale sviluppo del feto, è raccomandata un'ecografia ad alta risoluzione. Dato l'aumento del metabolismo della lamotrigina nel corpo durante la gravidanza, la sua concentrazione sierica deve essere determinata mensilmente e l'aggiustamento della dose deve essere opportunamente aggiustato.
Vitamine, minerali e oligoelementi

Cambiamenti nel metabolismo della futura mamma, crescita fetale e ulteriore accumulo di vitamine nella placenta (specialmente le vitamine A, B₁, il₂ il₃, il₆, il₁₂, Con e acido folico) aumentare la necessità per le donne durante la gravidanza in vitamine. Con una dieta equilibrata e varia, di solito non è richiesto un apporto supplementare di vitamine o minerali, ad eccezione dell'acido folico all'inizio della gravidanza. Effetti tossici e teratogeni dopo aver consumato alte dosi di vitamine sono stati descritti finora solo per le vitamine A e D.

La vitamina A si accumula nel corpo del feto. Le donne incinte non devono assumere vitamina A in una dose superiore a 6000 UI / die. Non è necessario assumere vitamina A in eccesso con una dieta ben bilanciata. Le eccezioni sono malattie associate alla carenza di vitamina A (ad esempio, a causa di una violazione dell'assorbimento intestinale).

L'uso di derivati ​​della vitamina A (retinoidi isotretinoina e acitretina), usati per trattare forme gravi di acne e psoriasi, è assolutamente controindicato. I retinoidi sono considerati i teratogeni più potenti per l'uomo dopo la talidomide. L'uso di retinoidi durante la gravidanza aumenta il rischio di aborti spontanei e porta alla caratteristica sindrome retinoide: difetti nell'auricolare, tra cui agenesia o stenosi del condotto uditivo, alterazione della formazione del volto e del palato, micrognazia, difetti del sistema cardiovascolare, alterazione dello sviluppo del timo e del SNC da neurologico disturbi che coinvolgono gli occhi e l'orecchio interno a idrocefalo. I bambini hanno anche osservato ritardo mentale in assenza di difetti visibili (Adams, 1991). Nelle donne in età fertile, la terapia con retinoidi è consentita solo con una protezione contraccettiva affidabile. Dopo il completamento del trattamento con Acitretina, la contraccezione deve essere continuata per altri 2 anni e dopo l'interruzione di isotretinoina, 1 mese. In caso di inosservanza dei termini specificati, specialmente se il trattamento viene eseguito fino ai primi termini della gravidanza, sono possibili violazioni significative dello sviluppo embrionale. Anche l'uso esterno di retinoidi durante la gravidanza è controindicato.

Il β-carotene, chiamato anche provitamina A, viene convertito in vitamina A (retinolo), a seconda delle esigenze del corpo. Assunzione anche di alte dosi di β-carotene non porta ad un aumento della concentrazione di retinolo nel siero e, come è noto, non causa un effetto teratogeno (Polifka, 1996).

Vitamina B₁ (tiamina) agisce come coenzima nel metabolismo dei carboidrati. Il fabbisogno giornaliero è di 1-1,2 mg. La concentrazione di tiamina nel sangue del feto è superiore a quella della madre. L'alimentazione equilibrata durante la gravidanza soddisfa pienamente il bisogno di vitamina B₁. I dati sulla terapia ad alte dosi durante la gravidanza non sono disponibili. Non ci sono informazioni sull'effetto tossico o teratogeno di alte dosi di tiamina, il suo effetto cumulativo è improbabile, data la breve emivita della sostanza. Nel caso di prove ragionevoli, è accettabile usare la tiamina a scopi terapeutici.

Vitamina B₂ (riboflavina) svolge un ruolo importante nel metabolismo energetico come coenzima. Il fabbisogno giornaliero è di 1,2-1,5 mg. Se i segni di carenza di riboflavina, determinati clinicamente o in laboratorio, sono stati rilevati nelle donne in gravidanza nel terzo trimestre, non sono stati rilevati disturbi dello sviluppo nel neonato (Heller, 1974). Lo stesso studio ha trovato la concentrazione di vitamina B₂ nel sangue dal cordone ombelicale è 4 volte superiore rispetto al sangue della madre. Trasporto placentare attivo di vitamina B₂ impedisce lo sviluppo di uno stato di carenza vitaminica nel feto. Indizi dell'effetto embriotossico di dosi aumentate di vitamina B₂ sul corpo umano sono assenti. Di solito durante la gravidanza non è richiesto alcun appuntamento aggiuntivo di riboflavina.

La vitamina B6 (piridossina) è un coenzima di alcuni aminoacidi decarbossilasi e transaminasi. Il fabbisogno giornaliero è di 1,2-1,9 mg. La concentrazione di vitamina nel sangue del feto è aumentata di circa 3 volte, rispetto alla concentrazione nel plasma della madre. Ciò è dovuto al trasporto transplacentare attivo della piridossina nell'embrione (Cleary, 1975). L'effetto teratogeno della vitamina non viene rilevato.

Vitamina B₁₂ (cianocobalamina) è un fattore contenuto nel cibo di origine animale e necessario per la maturazione degli eritroblasti, la sua assenza porta allo sviluppo di anemia megaloblastica (perniciosa). Il bisogno del neonato di vitamina B₁₂ relativamente piccolo e circa 50 μg. Insieme al solito cibo una persona riceve 5-15 microgrammi di vitamina al giorno. La gravidanza non causa carenza di vitamina B₁₂, di conseguenza, la sua ricezione aggiuntiva di solito non è richiesta. Un'indicazione obbligatoria per il suo utilizzo può essere cibo vegetariano squilibrato.

L'acido folico è una vitamina che svolge un ruolo importante nella sintesi degli acidi nucleici e di tutti i processi di divisione e crescita cellulare, nonché nel metabolismo delle proteine. Nel corpo, l'acido folico viene convertito in una forma biologicamente attiva: l'acido folinico. Nel 1965, in Gran Bretagna per la prima volta, si richiamò l'attenzione sulla possibile connessione tra il deficit di acido folico relativo nella madre e un aumento dell'incidenza di difetti del tubo neurale nei bambini, in particolare la spina bifida e l'anencefalia. Nel 1980 apparvero i primi studi che dimostrano che queste gravi malformazioni congenite possono essere prevenute prendendo preparazioni multivitaminiche durante la gravidanza (Smithells, 1980) o acido folico (Laurence, 1981). Studi su larga scala condotti negli Stati Uniti, in Australia, a Cuba, in Gran Bretagna e in Ungheria hanno confermato l'effetto protettivo dell'assunzione di acido folico supplementare.

Attualmente, la maggior parte degli autori concorda sul fatto che tutte le donne in gravidanza (fino a 8 settimane), così come quando pianificano una gravidanza, dovrebbero assumere altri 400 microgrammi di acido folico al giorno. Le donne a rischio (storia familiare di nascite di bambini con difetti del tubo neurale) o che assumono farmaci che hanno un effetto antagonistico sull'acido folico, come i classici antiepilettici, sono raccomandati di assumere acido folico alla dose di 4-5 mg / die. Secondo i rapporti, l'overdose di acido folico non viola lo sviluppo embrionale. L'analisi di tutti i dati disponibili non lascia dubbi sul fatto che l'assunzione aggiuntiva di acido folico durante la gravidanza ha un evidente effetto protettivo.

La vitamina C (acido ascorbico) è essenziale per il metabolismo cellulare, mantenendo l'equilibrio acido-base. Il fabbisogno giornaliero di vitamina C è di circa 100 mg. La carenza di vitamina C porta a una violazione del metabolismo del collagene e causa una tendenza al sanguinamento. La concentrazione di vitamina C nel sangue del feto è 3 volte superiore rispetto al sangue della madre, perché dopo il trasferimento transplacentare dell'acido deidroascorbico, la vitamina C si accumula nel feto (Malone, 1975).